| 作者 Aly W. | 首次出版于 03/29/2019 | 最后修改于 10/23/2021 |
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| 译者 昭心 | 翻译于 10/27/2021 |
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本文由英文原文翻译而成。由于译者的能力有限，对原文，尤其是专业内容的翻译可能存在错误。本文不构成任何医疗、处方建议。如有需要，请读者在专业医疗工作者指导下接受治疗。
生殖器皮肤，如阴囊、阴茎和阴唇皮肤，似乎比其他皮肤区域的吸收能力更强。过往对雌二醇和睾酮等激素药物的经皮给药大多应用于手臂、臀部和腹部等区域。对这类药物的经生殖器皮肤给药的研究非常有限。平均而言，100 μg/天 剂量的经皮雌二醇贴剂通常会导致约 100 pg/ml 的雌二醇水平。阿根廷一项针对男性前列腺癌患者的雌二醇贴剂经阴囊给药的临床研究发现，与经前臂给药相比，经阴囊给药能提供高得多的雌二醇水平。经阴囊给药 100 μg/天 剂量的雌二醇贴剂能提供平均 500 pg/ml 的雌二醇水平。这与经阴囊给药的效率是经传统皮肤区域给药的效率的 5 倍的认知一致。经生殖器给药的强吸收效果可能对女性化激素治疗很有价值。那些对通过经传统皮肤区域给药所达到的雌二醇水平不太满意的女性倾向跨性别者可以通过经生殖器给药获得更高的雌二醇水平，以及在例如雌二醇单药治疗等情况下通过获得更高的雌二醇水平以抑制睾酮。
最近，作者研读了以下关于雌二醇贴剂经阴囊给药在男性前列腺癌的高剂量雌激素疗法中的应用的研究。
- Premoli, F., Re, I., Asenjo, G., Maximino, G., & Micheletti, L. (2005). Tratamiento del Cáncer de Próstata Avanzado con Estrógenos Transdérmicos Escrotales (ETE). [Transdermal Scrotal Estrogen Patches (TSEP) in the Treatment of Advanced Prostate Cancer.] Revista Argentina de Urología, 70(4), 231–241. [Google Scholar] [URL] [PDF] [翻译]
在讨论研究结果之前，本文将提供雌二醇贴剂经阴囊给药的一些背景和原理。只对研究结果感兴趣的读者可以直接跳转到研究结果部分。
由于在高剂量使用时具有强大的抗雄作用，雌激素经常在针对男性前列腺癌的治疗中作为雄激素剥夺治疗的一种手段被使用。雌激素通过其抗促性腺激素作用抑制性腺睾酮的产生，并能通过增加性激素结合球蛋白 (SHBG) 的产生和水平降低游离雄激素的比例，进而降低具有活性的雄激素的比例。大剂量雌激素治疗与性腺切除术和促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂和拮抗剂的疗效相当，但其具有独特的优缺点。雌激素疗法的优点包括减少潮热、保持骨密度、保留部分性欲、更好的生活质量、以及低得多的成本。其缺点包括女性化、男性乳房发育症（对顺性别男性来说乳房发育当然是不受欢迎的）、以及心血管毒性。与使用口服类或非生物相同的雌激素如己烯雌酚、炔雌醇和共轭雌激素相比，使用非经肠胃的生物相同的雌激素，如肌肉注射雌二醇酯和经皮给药雌二醇，是更好的选择，因为后者的心血管毒性倾向要低得多（Aly W.，2020）。
注射雌二醇酯可以有效对抗前列腺癌，但传统上用于治疗前列腺癌的长效雌二醇酯，如磷酸聚雌二醇磷酸酯和雌二醇十一酸酯已经停产。使用短效雌二醇酯是一种可行的替代方案，但患者必须更频发的接受注射（例如每周一次），并且短效雌二醇酯在世界上的许多地方仅有有限的供应。此外，注射并不方便，且对部分患者来说可能会引起痛苦和焦虑。经皮雌二醇贴剂可能有效，但通常需要大约 4 个 100 μg/天 的大贴剂才能完全抑制睾酮水平 (Ockrim, Lalani, & Abel, 2006; Langley et al., 2008)。使用如此多的贴剂可能会导致不适且昂贵。也有患者使用经皮雌二醇凝胶，但其要求的剂量很高（≥6 mg/天），并且即使如此，也只能有限的提高雌二醇水平并有限的抑制睾酮水平(Aly W., 2019)。
经皮给药是一种通过皮肤吸收的给药方式。皮肤吸收能力因皮肤区域而异。人们在几十年前就认识到阴囊皮肤有比大多数其他部位的皮肤更强的收药物吸收能力 (Feldmann & Maibach, 1967 [Materials]; Wiki). 在这方面值得注意的是，第一个用于医疗用途的经皮睾酮贴剂是阴囊贴剂，这是因为为男性补充睾酮需要非常大的剂量。非阴囊睾酮贴剂在此后才被推出，与阴囊睾酮贴剂相比，非阴囊睾酮贴剂的尺寸必须更大才能提供相同剂量的激素（Behre & Nieschlag, 2012; Khera, 2012）。在此基础上，由于雌二醇在结构上与睾酮非常相似，经阴囊给药的雌二醇贴剂同样可能比经常规皮肤部位给药有更强的药物吸收能力。
本文在引言部分引用的Premoli et al. (2005)评估了使用单一雌二醇贴剂经阴囊给药治疗前列腺癌的效果。这些研究员来自阿根廷，一个贫困率很高的国家。在这个国家，大部分人口被认为无力支付医疗费用。因此，除了雌激素疗法相对于传统抗雄激素疗法的优势以外，经济方面的因素也是他们进行相关研究的动机。他们的根本目标是通过非消化系统的给药方式在尽可能的减小毒性的同时提高雌二醇的水平，从而完全抑制睾酮水平以治疗前列腺癌，并保持方便性和低廉的价格。除了治疗前列腺癌之外，这与女性化激素治疗的治疗目标非常相似。因此，这种疗法对于女性化激素治疗也很有价值。
对女性化激素治疗而言，舌下含服雌二醇片的目的是为了达到相比普通口服雌二醇片更高的雌二醇水平及抑制睾酮到更低水平。但舌下含服雌二醇片有许多缺陷，例如持续时间短，雌二醇水平波动大，以及因肝脏的高雌二醇暴露引发的更严重的健康风险，如血栓和心血管问题（Sam S.，2021；Wiki）。因此能提供更稳定和持续的雌二醇水平的替代方案将很受欢迎。
首先，Premoli et al. (2005) 对两名患有前列腺癌的男性进行了交叉概念验证试点实验，以评估经阴囊给药雌二醇是否比非经阴囊给药雌二醇吸收更好。两名患者中的一名先经前臂给药 50 μg/天 的雌二醇贴剂，然后再经阴囊给药，另一名男性则先经前臂给药 100 μg/天 的雌二醇贴剂，然后再经阴囊给药。研究人员发现，经阴囊给药所能提供的最大雌二醇水平远高于经前臂给药：
| 病人 | 雌二醇贴剂剂量 | 给药方式 | 最大雌二醇水平 | 差异 |
|---|---|---|---|---|
| 病人 #1 | 50 μg/天 | 前臂 | 55 pg/mL | – |
| 阴囊 | 200 pg/mL | 3.6倍 | ||
| 病人 #2 | 100 μg/天 | 前臂 | 180 pg/mL | – |
| 阴囊 | 500 pg/mL | 2.8倍 |
下图是对这个初始“迷你研究”的结果的可视化 （n = 2，交叉设计）：
图 1：对两名前列腺癌男性患者使用经阴囊给药的雌二醇贴剂导致的雌二醇水平 (Premoli et al., 2005)。在最初的试点实验之后，对35名男性前列腺癌患者连续经阴囊给药 100 μg/天 雌二醇贴剂后观测到的平均雌二醇水平约为 500 pg/mL (Premoli et al., 2005)。
在试点“迷你研究”之后，Premoli 等人对 35 名患者进行了一项完整的前列腺癌研究。每位患者每天经阴囊给与一个 100 μg/天 的经皮雌二醇贴剂。与试点研究类似，完整样本的平均雌二醇水平在 500 pg/ml 左右，患者的雌二醇水平总体范围约为 125 至 1,200 pg/mL。这个范围的幅度与所有经皮雌二醇给药方式导致的雌二醇水平的高个体差异相一致（Wiki）。在使用常规的经皮雌二醇给药时，单个 100 μg/天 的雌二醇贴剂平均只会导致约 100 pg/mL 的雌二醇水平（Wiki；图表）。此外，一项研究显示，在使用 2-6 剂雌二醇贴剂的情况下，平均雌二醇水平也只能达到 200 至 400 pg/mL （图；Ockrim, Lalani, & Abel, 2006）。综合来看，与经非阴囊皮肤给药相比，经阴囊给药的雌二醇贴剂能提供至少约 5 倍或更高的生物利用度。这种生物利用度的显著增加大约和舌下含服对雌二醇片的更高生物利用度（增加约 2-5 倍）相近（Wiki）。
研究中观察到的雌二醇平均水平（即 500 pg/mL）足以强烈抑制性腺睾酮的产生进而抑制循环睾酮水平，已知的研究显示雌二醇水平 ≥ 200 pg/mL 可平均抑制睾酮水平 ≥ 90% (Aly W., 2018; Wiki)。不幸的是，Premoli 及其同事无法获得他们的大多数男性患者的睾酮抑制数据，因为在研究开始时绝大多数患者已经接受了传统的雄激素剥夺治疗，如性腺切除术和 GnRH 调节剂。无论如何，研究人员报告，在两名未接受传统雄激素剥夺治疗且具有男性范围初始睾酮水平的患者中，在间歇性经阴囊雌二醇贴剂治疗启动时的睾酮水平为 10 至 30 ng/dL，在关闭时为 200 至 600 ng/dL。这与其他临床研究预期的高雌二醇水平对睾酮水平的强烈抑制是一致的。
Premoli et al. (2005) 的发现很重要，因为他们为一种新的在女性化激素治疗中提高雌二醇水平的方法提供了有价值的支持信息。未接受阴道成形术的女性倾向跨性别者可以将经皮雌二醇贴剂应用于阴囊，而接受过阴道成形术的女性倾向跨性别者则可以将经皮雌二醇贴剂应用于新阴唇。经阴囊或新阴唇使用雌二醇贴剂可能有助于改善那些仅能通过经传统皮肤使用雌二醇贴剂获得较低的雌二醇水平的女性倾向跨性别者的雌二醇水平，从而降低雌二醇贴剂的使用剂量并降低成本，或在高剂量雌二醇单药治疗中达到更高的雌二醇水平以起到抑制睾酮水平的作用。此外，考虑到这种方法提供的雌二醇水平的稳定性和潜在的便利性，它可能比舌下含服和直肠给药等替代方案更受欢迎。
另一方面，使用经阴囊雌二醇给药可能不需要雌二醇贴剂——与传统皮肤部位相比，通过经阴囊给药的方式使用经皮雌二醇凝胶完全有可能获得更高的雌二醇水平。此外，值得注意的是，经阴囊给药可能并不需要将雌二醇凝胶大面积涂抹在皮肤上；一项对于经皮雌二醇凝胶的研究发现，经皮雌二醇凝胶的应用面积越小，其能达到的雌二醇水平就越高（图）。不过雌二醇凝胶的经阴囊或新阴唇给药是否会提高其有效性仍有待测试和证实。如果雌二醇凝胶的经阴囊或新阴唇给药确实有效，它每天只需涂抹一次的特点相对于需要日常佩戴的雌二醇贴剂将是一个非常大的优势。值得注意的是，100 μg/天 的雌二醇贴剂可以相当大（表）。阴囊睾酮贴剂因为太大以及刺激性过强而被停用，这在实践中很容易被想到。然而，像 50 或 75 μg/天 这样的低剂量雌二醇贴剂尺寸更小（表），并且可能在经阴囊给药的情况下比高剂量贴剂更实用和更耐受，同时仍可能达到高水平的雌二醇。
另一个有趣的想法与孕酮的经皮给药的潜在治疗用途有关。使用经皮孕酮乳膏 (Wiki) 后可以观察到非常低但仍然显著的孕酮水平（~ 0.75 ng/mL）。由于使用经皮孕酮导致的孕酮水平很低，且孕酮本身的效果并不明确，并没有任何经皮孕酮的用法获得批准。但由于经皮孕酮与雌二醇和睾酮类似，经阴囊给药可能会使经皮黄体酮更有效。这是否会转化为具有实际治疗用途的经皮孕酮使用方式尚不明确，但也许不太可能——即使是通过经阴囊给药的方式，经皮孕酮所能提供的孕酮水平可能仍然太低。另一个问题是生殖器皮肤高表达孕酮的主要代谢酶，5α-还原酶。无论如何，经阴囊给药的经皮孕酮的使用仍然值得探索。
总而言之，Premoli et al. (2005) 表明，相对于经皮雌二醇的非经阴囊给药，经阴囊给药可以提供更高的雌二醇水平。对睾酮来说这是早已证实的，但在此研究之前，对雌二醇的情况没有任何公开的数据。
经皮雌二醇贴剂有各种不同的品牌（例如 Climara、Vivelle、Vivelle-Dot 等）、剂量（ 14 至 100 μg/天）和持续时间（每周一次或每周两次）（表）。雌二醇贴剂的尺寸范围从小于美国一角硬币（1.65 平方厘米）到几乎与典型咖啡杯底座一样大（44 平方厘米）。这有接近 25 倍的变化范围。50 μg/天 剂量的雌二醇贴剂的尺寸范围为 3.3 至 22 平方厘米，而 100 μg/天 的贴剂尺寸范围为 6.6 至 44 平方厘米。在阴囊上使用非常大的经皮雌二醇贴剂显然是困难且不适的。前文的链接表可能有助于确定适合个人的最佳品牌和剂量。贴剂也可以切割，这点也可能有帮助。
一部分但不是所有的经皮雌二醇贴片可以切成更小的尺寸。由于一些雌二醇贴剂非常大，在经生殖器给药时对它们进行切割可能很有帮助。请参阅以下文献以了解相关信息（Matthews et al., 2016; Klein et al., 2018; Norjavaara, Ankarberg-Lindgren, & Kriström, 2016; Rosenfield, Kiess, & Keizer-Schramad, 2006）：
具有矩阵设计贴剂是自粘的，每 24 小时释放约 25 µg 17β-雌二醇。由于雌二醇均匀分布在整个贴剂中，因此可以切割贴剂以提供所需的剂量。在实际使用时，贴剂大多被切成两份或四份，因为更复杂的切割方式可能过于繁琐而不切实际。未使用的部分贴剂可以放回包装中并存放于冰箱内长达 1 周。贴剂（或部分贴剂）应用于清洁干燥的臀部皮肤，如有必要，应使用 Opsite®（透明粘合膜）以确保良好的附着力。[…] 将经皮贴剂切割成小尺寸时，它们可能更难使用，因为它们可能会脱落因而需要胶带支撑。
目前，市售的最低剂量贴剂可提供 14 μg/天 的雌二醇，而最广泛使用的低剂量贴剂可提供 25 μg/天。提供较低剂量的一种方法是将贴剂切成小块。具有矩阵设计的贴剂可以被切割，而具有储层技术的贴剂则不应被切割。切割贴剂的缺点是较小的贴剂碎片可能很难使用，且产品标签常常不推荐切割。但是，切割贴剂有很多的临床案例，尤其是在斯堪的纳维亚半岛。在那里，一个小组使用分割贴片剂量（25 微克剂量的四分之一贴剂约等于 6.2 微克甚至更少）模拟正常的清晨血浆雌二醇峰值，并在贴剂去除后几小时内回落到基线 (17)。
可以使用凝胶和贴剂经皮给药；滴定雌二醇血浆水平显示，通过切割贴剂给药更可靠，并且在模仿自发性青春期早期看到的昼夜节律时，只需将贴剂取下即可在早晨停止给药（图 1） […] 我们目前的建议是在可用时使用具有矩阵设计的雌二醇贴剂。这种贴剂非常稳定并且具有均匀的雌二醇剂量，因此可以切割成个体化剂量。然而，剂量相同的不同品牌的具有矩阵设计的贴剂的尺寸并不相同。贴剂面积越大，越容易将贴剂切割成目标剂量的小片。 具有储层技术的贴剂则具有单独的药物层，其中包含由粘合剂层隔开的包含药物溶液或悬浮液的液体隔室。若切割这样的贴片，液体隔室将被破坏并导致药物泄漏。
目前尚不清楚如何最好地提供每天低于 14 微克的雌二醇剂量。虽然欧洲的具有矩阵设计的贴剂可以切成四分之一以便于夜间提供雌激素，但美国制造商建议不要这样做，我们有限的经验是这回导致血浆雌二醇水平不稳定，这表明这些贴剂可能没有均匀地浸渍雌二醇。
目前几乎所有可用的雌二醇贴剂都是具有矩阵设计的贴剂。Estraderm，一种储层贴剂，是唯一的例外。它在美国已停止使用，但在英国可能仍然被使用。
Tegaderm 是一种透明薄膜敷料，是帮助固定贴片的另一种选择（Reddit）。
阴茎皮肤似乎具有与阴囊皮肤相似的吸收特性，因此也可以用于改善经皮给药的吸收效率。因此，它可以作为经阴囊使用雌二醇贴剂的补充或替代品。请参阅以下文献以了解更多关于经阴茎给药的相关信息 (Hairston, Becher, & McVary, 2007)：
[…] 局部阴茎治疗有特有的必须考虑的解剖和生理问题。阴茎皮肤和海绵体之间有几个解剖/筋膜层。其中白膜被认为难以穿透，因为它有厚厚的胶原蛋白层。因此，局部治疗试验龟头给药，因为其与海绵体有直接的静脉连通（40，41）。由于具有角质层，皮肤本身是一个相对不透水的组织。角质层的角质细胞与非常紧密的细胞间脂质基质双层结合，使得药物通过非常具有挑战性 (42)。为了克服这一障碍，研究人员使用渗透促进剂渗透该层并到达皮下。幸运的是，阴茎和阴囊的独特之处在于它们的角质层是所有测试解剖位置中渗透性最强的。根据所测试药物的分子结构，应用于这些局部区域的药物几乎可以 100% 被吸收。龟头给药提供了一个更容易渗透的层。其他皮肤区域（例如背部和手掌）更加不透水 (43)。另一个因素阻碍药物有效输送的是真皮深层丰富的脉管系统，它可能会将药物“偷到”体循环中。
因此，如果需要通过更多的皮肤部位使用雌二醇凝胶或贴剂，阴茎皮肤可能是一个很好的选择。这也可能与大多数阴道成形术后的女性倾向跨性别者的阴道给药有关（即通过阴茎内翻）。然而，尚未有研究表明经新阴道给药的有效性。
已有两项关于男性经阴囊使用睾酮凝胶和乳膏的临床研究发表：
- Iyer, R., Mok, S. F., Savkovic, S., Turner, L., Fraser, G., Desai, R., Jayadev, V., Conway, A. J., & Handelsman, D. J. (2017). Pharmacokinetics of testosterone cream applied to scrotal skin. Andrology, 5(4), 725–731. [DOI:10.1111/andr.12357]
- Kuhnert, B., Byrne, M., Simoni, M., Kopcke, W., Gerss, J., Lemmnitz, G., & Nieschlag, E. (2005). Testosterone substitution with a new transdermal, hydroalcoholic gel applied to scrotal or non-scrotal skin: a multicentre trial. European Journal of Endocrinology, 153(2), 317–326. [DOI:10.1530/eje.1.01964]
以下是第一篇论文的一些相关摘录（其中也简要描述了第二篇论文的发现）：
阴囊皮肤薄且类固醇渗透性高，但尚未有关于经阴囊皮肤使用睾酮的药代动力学相关研究。本研究的目的是确定经阴囊皮肤使用睾酮 [乳膏] 的药代动力学。本研究是一项单中心、三阶段、交叉设计的药代动力学研究，具体为通过施用癸酸诺龙抑制具有健康的性腺的志愿者的内源性睾酮，并以随机顺序提供三个不同剂量的（12.5、25、50 mg）睾酮乳膏，每次提供至少间隔 2 天。
经阴囊给药的睾酮生物利用度显著高于经腹部皮肤给药。使用相同的睾酮乳膏和类固醇 LC-MS 测定测量，本研究发现经阴囊给药时只需最低剂量（12.5 mg）即可提供血药峰值浓度（4.6 ng/mL，16.0 nM），而经腹部皮肤给药时需要 100mg 剂量的睾酮乳膏才能使血药峰值浓度达到 16.3 nmol/L （4.7 ng/mL）。这表明经阴囊给药的睾酮生物利用度比经腹部皮肤给药高出约 8 倍。
先前的一项研究报道，经阴囊给药的睾酮凝胶的药代动力学与经阴囊给药的睾酮贴剂的药代动力学类似，约为非经阴囊给药的睾酮凝胶的药代动力学的 5 倍，与睾酮的经皮生物利用度高 5 倍一致（Kuhnert et al., 2005）。其他评估非阴囊给药的经皮睾酮的药代动力学的研究观测到的峰值浓度时间 (Tmax）范围为 6-16 小时（Marbury et al., 2003; Miller et al., 2011; Olsson et al., 2014），峰值浓度（Cmax）与经阴囊给药相似（Rolf et al., 2002; Bouloux, 2005; Olsson et al., 2014）。
我们认为，相比于经非阴囊皮肤给药，经阴囊给药提高了睾酮乳膏的生物利用度、不同剂量的睾酮峰值浓度、以及低剂量需求导致的更好的耐受性。
因此，与经常规皮肤（例如腹部）给药相比，经阴囊给药的睾酮凝胶或乳膏能提供约高 5 至 8 倍的睾酮峰值浓度。这个幅度与经阴囊给药的睾酮贴剂提供比经非阴囊皮肤给药高 5 倍的睾酮浓度类似。
雌二醇在化学结构和性质（例如亲脂性和可吸收性）上与睾酮非常相似。因此，尽管目前没有经阴囊/新阴唇使用雌二醇凝胶或乳膏的研究，或任何数据显示其能提供比经常规皮肤给药更高雌二醇水平，根据对类似的睾酮的研究，我们可以推断对雌二醇会有类似的结论。尤其是在确认与经非阴囊皮肤给药相比，经阴囊使用雌二醇贴剂能提供高得多的雌二醇水平这一点之后。
因此，与经阴囊/新阴唇使用雌二醇贴剂类似，经阴囊/新阴唇使用雌二醇凝胶非常可能成为一种非常有效的提供高水平雌二醇的替代方法。与此类药品经常规皮肤给药相比，经阴囊/新阴唇给药可以有着更高的效率和更低的成本。此外，与贴剂必须日常佩戴导致的经阴囊/新阴唇给药相比于经常规皮肤给药的不适和不便不同，凝胶和乳膏每日只需给药一次而且干燥的非常迅速。经阴囊/新阴唇使用贴剂需要脱毛，并可能会留下难以去除的粘合剂残留物或引起局部皮肤反应。而凝胶和软膏则不会有这种问题。因此，经阴囊/新阴唇给药时凝胶或软膏或许是比贴剂更好的选择。
一个潜在的问题是，经皮雌二醇凝胶是水醇凝胶，因而在经生殖器皮肤使用时，可能会刺激皮肤导致刺痛或灼伤。对此一个可能的解决方案使用仅含少量货不含酒精的经皮药物，比如乳膏（如复合非处方产品）和乳液（如Estrasorb），而不是水醇凝胶。此外，经皮雌二醇气雾剂喷雾（品牌名称 Evamist）可能是另一个替代方案。
总之，经阴囊给药的经皮睾酮凝胶或乳膏有着更好的可吸收性，能提供比经常规皮肤给药高约 5 至 8 倍的睾酮水平。由于雌二醇的结构与睾酮相似，且经阴囊给药的雌二醇贴剂已被证明比经常规皮肤给药有明显更好的可吸收性，经皮雌二醇凝胶和乳膏也可能有类似的效果。